La palazzina venne eretta attorno al 1559 per volontà di Francesco d’Este marchese di Massalombarda, figlio del duca Alfonso I e di Lucrezia Borgia.
Diplomatico e condottiero, Francesco aveva militato con Carlo V, poi con Enrico II, re di Francia.Tornato in Italia, si dedicò ad amministrare i territori del marchesato. Ebbe due figlie amatissime, Marfisa e Bradamante, avute fuori dal matrimonio e legittimate dopo la morte della moglie, nel 1563.
Dal 1535 al 1572 scelse come dimora il palazzo Schifanoia ereditato dal padre, ma volle egualmente costruirsi una vicina residenza estiva, per trascorrere le ore di svago tra esclusivi giardini e principeschi ambienti secondo la nobile tradizione delle “delizie” di corte. Acquistò a tale scopo una serie di fabbricati su corso Giovecca – l’antica “Giudecca” – di fronte alla chiesa di San Silvestro, oggi non più esistente. La strada, tracciata nel 1546 interrando la fossa delle antiche mura medioevali, era la più ampia e moderna della città; qualificata nelle cronache come “maestosa”, in uno scenario di orti, monasteri e palazzi congiungeva il Castello alle mura erette da Alfonso I.
Nel 1572 Francesco acquistò dai conti di Scandiano anche il palazzo quattrocentesco – ora chiamato palazzo Bonacossi – che chiudeva verso sud l’isolato nobilitato dalla palazzina, e vi fece erigere l’elegante loggia del Cenacolo con funzione prospettica rispetto alla loggetta della Palazzina, conferendo così unità al vasto complesso architettonico.
La palazzina venne edificata abbattendo alcune delle case preesistenti, ed il complesso di costruzioni venne modificato e riorganizzato con una impronta signorile.
Non esistono documenti che attestino con precisione il nome dell’architetto; la pianta riprende, nobilitandola, una schietta tradizione ferrarese in cui una grande sala centrale funge da “androne passante”; su essa si aprono le stanze laterali e la loggetta tripartita che dà nel giardino.
L’edificio, a un unico piano, presenta sul fronte stradale un portale monumentale marmoreo, con una gradinata di accesso oggi mantenuta solo in parte. Il prospetto sul giardino è qualificato dal portico della loggetta centrale; aveva cornici e partiture dipinte, decorate con panoplie e motivi geometrici, ora completamente cancellate. Da lì lo sguardo spaziava sul giardino e il boschetto che invitavano a percorsi verdi e che celavano un cortile delimitato dalla grande loggia detta “degli aranci”, costruita fra il 1560 e il 1570. Veniva usata come teatro e in varie occasioni vi si tennero degli spettacoli; d’inverno fungeva da “cedrara” per il ricovero delle piante più delicate e dei limoni.
Dopo la morte di Francesco d’Este nel 1578, il complesso, detto “i Casini di San Silvestro”, assieme a palazzo Schifanoia, passò in eredità alla figlia maggiore Marfisa.